• יו"ר החברה: ד"ר עידו לוריא
  • מזכ"ל: ד"ר אילן טל
  • גזברית: ד"ר איריס כהן יבין
  • חברי ועד: פרופ' חגי חרמש
  • ד"ר מיכל רפפורט
  • ד"ר אנג'לה דרניקוב
  • ד"ר סעיד מוחמד מוסא
חדשות

כיצד פועלת המולקולה הכי מבטיחה כיום לטיפול בדיכאון?

מדעני מכון ויצמן חשפו מנגנון פעולה מולקולרי חדש של קטמין והראו כי שילובו עם תרופה נוספת עשוי להוביל לביצועים משופרים ולהפחתת תופעות לוואי בטיפול בדיכאון

קטמין נוזלי. אילוסטרציה

במחקר חדש שהתפרסם אמש (ג') בכתב העת המדעי Neuron, חושפים מדעני מכון ויצמן למדע פרטים חדשים, ברמת התא הבודד, על אופן הפעולה של קטמין ומסמנים כיוונים אפשריים לטיפול בטוח ויעיל בדיכאון.

שיעור הסובלים מדיכאון קליני מצוי בעלייה מתמדת במדינות המפותחות ובהן ישראל; שנתיים של מגיפה בינלאומית לא עזרו לשפר את הסטטיסטיקה. על אף המספרים המדאיגים, המחיר הכלכלי והפגיעה בחיי אדם, לא נרשמה פריצת דרך משמעותית בתחום הטיפול בדיכאון כבר עשורים רבים, בוודאי לא מאז אושרה לשימוש ב-1987 התרופה נוגדת הדיכאון המפורסמת ביותר - פרוזק. בשנים האחרונות מתרבים והולכים סימני השאלה לגבי יעילות הטיפולים הקיימים בדיכאון, אשר שליש מהחולים כלל אינם מגיבים להם.

חיסרון בולט נוסף של הטיפולים הקיימים הוא הזמן הממושך שלוקח להם להשפיע – ארבעה עד שמונה שבועות. בחולים בעלי נטיות אובדניות, המתנה שכזאת היא עניין של חיים ומוות.

בדיוק מסיבה זו, כניסתם של טיפולים מבוססי קטמין נחשבת לפריצת דרך: האפקט נוגד הדיכאון שלהם הוא מהיר במיוחד – שעות ספורות. יתרה מכך, ההשפעה נוגדת הדיכאון נמשכת גם לאחר שהתרופה עצמה התפנתה מהגוף. במילים אחרות, אפשר לומר שתגובת הגוף לקטמין, יותר מאשר הקטמין עצמו, אחראית לאפקט נוגד הדיכאון. אבל מהי אותה תגובה? על כך לא היתה תשובה ברורה עד כה וייתכן שפשוט לא חיפשו אותה בדרך המתאימה.

מחקרים קודמים שניסו לפצח את מנגנון הפעולה של קטמין בחנו את השפעת התרופה על ביטוי גנים במוח, אך לא ברמת התא הבודד כי אם ברמת הרקמה. כאשר בודקים ביטוי גנים בדגימת רקמה הכוללת תאים מסוגים שונים, מוחקים הבדלים אפשריים בין תאים ועלולים למסך השפעות משמעותיות.

התפתחויות טכנולוגיות של השנים האחרונות מאפשרות למדענים למדוד את ביטוי הגנים ברקמה ברמת התא הבודד וכך לאפיין ברזולוציה חסרת תקדים הבדלים בין תאים באותה הרקמה. במחקר הנוכחי, צוות מחקר במעבדתו של פרופ' אלון חן – מעבדת מחקר משותפת למכון ויצמן למדע ולמכון מקס פלאנק – בהובלת החוקר הבתר-דוקטוריאלי, ד"ר חואן פבלו לופז, השתמש בשיטות אלו כדי למפות באופן מקיף את ביטוי הגנים באלפי תאי עצב בעכברים שקיבלו מנה של קטמין.

תגובת שרשרת מולקולרית

כבר בשנות ה-90 התגלה כי בניגוד לתרופות הוותיקות הפועלות בעיקר על תאי עצב המושפעים מהמוליך העצבי סרוטונין, קטמין משפיע על תאי עצב של מערכת הגלוטמט – מוליך עצבי מרכזי אחר. עם זאת, בהתחשב בכך שההשפעה נוגדת הדיכאון נשארת זמן רב אחרי שהתרופה מתפנה מהגוף, אי אפשר לייחס את מנגנון הפעולה רק ליכולתו הישירה של קטמין לחסום את אחד מסוגי הקולטנים של תאי העצב לגלוטמט.

"רצינו להבין את תגובת השרשרת המולקולרית שמתרחשת בעקבות נטילת קטמין, מתוך הבנה שתגובה זו היא שמחוללת את האפקט ארוך הטווח", מסביר ד"ר לופז. לשם כך התמקדו החוקרים בהיפוקמפוס הקדמי – אזור שידוע ממחקרים קודמים כאתר חשוב בכל הנוגע להשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין.

איך פועל קטמין: תרשים סכמטי של המנגנון החדש שהתגלה במחקר לצד המנגנון המוכר. מולקולת קטמין מעכבת באופן ישיר סוג מסוים של קולטנים למוליך העצבי גלוטמט (משמאל למעלה) ומייצרת תגובת שרשרת שמובילה לביטוי מוגבר של תעלות יוני אשלגן (KCNQ) בתאי עצב של מערכת הגלוטמט בהיפוקמפוס הקדמי (מימין). צילום: מכון ויצמן

כאשר מיפו החוקרים את הביטוי הגנטי של התאים ברקמה זו בעכברים, הם גילו הבדלים בביטוי הגנטי בין תת אוכלוסיות של תאי עצב שנעלמו עד כה מעיניהם של מדענים. החותם הגנטי המשמעותי ביותר שהתגלה בפניהם היה בתת אוכלוסיה של תאים שהציגו ביטוי מוגבר של Kcnq2; גן זה מקודד תעלות אשלגן, כלומר תעלות על גבי קרום התא הנפתחות כתוצאה משינוי מתח חשמלי ומאפשרות מעבר יוני אשלגן. לתעלות אלו תפקיד מרכזי בתאי עצב והן ידועות כמעורבות בשמירה על שיווי משקל עצבי ובלימת פעילות יתר של התאים.

באמצעות סדרת ניסויים בעכברים – ברמה המולקולרית והתאית ובאמצעות מבדקים התנהגותיים, פרמקולוגיים, תפקודיים ואלקטרופיזיולוגיים – הראו המדענים כי חותם גנטי זה אכן מעורב בהשפעה נוגדת הדיכאון של קטמין.

בעקבות הממצאים ניסו המדענים לבדוק מה יקרה להשפעה של קטמין אם יוסיפו לו תרופה נוספת, retigabine, אשר ידועה כמפעילה של תעלות אשלגן במוח וניתנת כיום לחולי אפילפסיה. החוקרים ראו כי השילוב בין התרופות מחזק באופן משמעותי את האפקט נוגד הדיכאון של קטמין.

"מנה בודדת של retigabine הספיקה כדי להגביר ולהאריך את משך ההשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין בעכברים", אומר ד"ר לופז. "יתרה מכך, שילוב התרופות הוביל להשפעה דומה גם במינונים נמוכים יותר של קטמין ועשוי לאפשר להפחית תופעות לוואי בלתי רצויות". כיוון ששתי התרופות זכו כבר לאישור ה-FDA, הדרך סלולה לבדיקה של השפעת השילוב ביניהן על בני אדם בניסויים קליניים.

לפי נתוני ארגון הבריאות העולמי, כ-300 מיליון איש ברחבי העולם סובלים מדיכאון, ו-700,000 אנשים מתאבדים בגינו מדי שנה. גם לאחר עשרות שנות מחקר, הפרעה מסכנת חיים זו אינה מובנית דיה.

"העמקת ההבנה של המנגנונים שבאמצעותם פועלות תרופות נוגדות דיכאון היא אחת הדרכים להבנה טובה יותר של דיכאון וכן לשיפור הטיפולים הקיימים", מסביר פרופ' חן שצוות המחקר בראשותו חשף מנגנון פעולה חדש של קטמין – התרופה המבטיחה ביותר כיום בתחום הטיפול בדיכאון. עם זאת, חרף ההבטחה הגדולה, השימוש בקטמין מוגבל בשל היעדר מידע מספק.

ייתכן כי הממצאים החדשים יסייעו להרחיב את השימוש בטיפולים מבוססי קטמין – בין אם לבדם או בשילוב עם תרופות אחרות – ובכך להגשים באופן מלא יותר את התקווה החדשה ללוקים בדיכאון.

נושאים קשורים:  קטמין,  דיכאון,  מכון ויצמן למדע,  מחקרים,  פרופ' אלון חן,  ד"ר חואן פבלו-לופז,  נוגדי-דיכאון
תגובות